科研動態

科研動態

楊崇林研究組和郭偉翔研究組聯合揭示人類高賴氨酸血癥的發病機理

發布時間:2019-01-04 瀏覽次數:

 

 

細胞生物學著名期刊The Journal of Cell Biology20181220日以Article形式在線發表了云南大學楊崇林實驗室和中科院遺傳發育所郭偉翔實驗室合作的研究論文“The lysine catabolite saccharopine impairs development by disrupting mitochondrial homeostasis”https://doi.org/10.1083/jcb.201807204)。該研究發現賴氨酸代謝產物酵母氨酸累積破壞線粒體穩態并影響發育,從而闡明了人類高賴氨酸血癥發病機理,并進一步治療提供了重要依據。

線粒體是細胞內氨基酸降解的重要場所,然而人們對氨基酸代謝異常對線粒體的影響卻所知甚少。我們的研究表明,線粒體中酵母氨酸的正確降解對于線粒體穩態和動物正常發育是必要的。我們以秀麗線蟲為模式,篩選到兩個影響線粒體動態的突變體,yq170yq211。突變體表皮細胞內的線粒體異常增大(圖1)。

1aass-1基因的兩個功能缺失突變體yq170yq211中表皮細胞內的線粒體異常增大,右側為線粒體的三維重構圖

進一步的研究發現,兩個突變體影響的是同一個基因,該基因編碼的蛋白質與人類α-氨基半醛合酶(α-aminoadipic semialdehyde synthase, AASS)同源,所以我們將該基因命名為aass-1AASS是賴氨酸代謝通路中的雙功能酶,N端是賴氨酸-酮戊二酸還原酶 (LKR )結構域,C端是酵母氨酸脫氫酶 (SDH )結構域。yq170yq211兩個突變體中aass-1基因發生了功能缺失突變,而且突變位點都在C端的酵母氨酸脫氫酶(SDH)結構域。

進一步的研究表明,在aass-1突變體中,線粒體中的賴氨酸代謝產物酵母氨酸產生累積,從而破壞了線粒體的動態和功能,最終導致線蟲生長受阻。在小鼠模型中,線粒體內酵母氨酸氧化缺陷會造成肝臟內線粒體的損傷,導致小鼠生長遲緩和過早死亡。

此外,我們還發現,抑制線粒體內酵母氨酸的前體賴氨酸和α-酮戊二酸的產生,可以阻止SDH突變導致的酵母氨酸的累積和線粒體損傷。我們的研究證明了賴氨酸的正常代謝對于線粒體穩態的維持以及動物的發育是必須的(圖2)。人類II型高賴氨酸血癥(酵母氨酸血癥)是一種嚴重影響人類發育的氨基酸代謝缺陷癥,本研究揭示了酵母氨酸血癥的發病機理,并為其治療提供了重要依據。

 

2:賴氨酸代謝相關通路以及酵母氨酸累積造成線粒體損傷的機制示意圖

 楊崇林教授和郭偉翔研究員為該論文的共同通訊作者。楊崇林實驗室博士生周駿翔為該論文的第一作者。楊崇林實驗室的王鑫老師提供了電鏡分析,郭偉翔實驗室的王敏老師和博士后郭野參與了小鼠部分的工作。中科院遺傳發育所的王國棟研究組在代謝組學分析方面、錢文鋒研究組在生物信息方面給予極大幫助。該研究由科技部國家重點研發計劃(2017YFA0503403,云南大學為課題依托單位)、國家自然科學基金委重點項目(31730053,云南大學為課題依托單位)等以及中科院項目資助。

广东快乐十分开奖查 走势图